CSCO圆桌派| 李薇、李群、於海军、杨华教授解析OptiTROP-Breast01研究，SKB264重塑mTNBC二线治疗新标准

　　编者按：晚期三阴性乳腺癌(TNBC)具有异质性强、预后差的特点，化疗是最主要的治疗手段，疗效欠佳。TROP2在多种上皮肿瘤广泛存在，尤其是乳腺癌，其中三阴性乳腺癌的整体表达率高达88%，靶向TROP2的抗体偶联药物(ADC)也率先在mTNBC取得突破，针对HER2阴性乳腺癌的全程治疗也在不断的探索，有望改变整个乳腺癌的治疗格局。芦康沙妥珠单抗是首个中国原创、国际品质的TROP2 ADC，首个III期临床试验OptiTROP-Breast01研究结果表明，芦康沙妥珠单抗相较于单药化疗，PFS和OS均取得了显著的统计学意义和临床意义的改善，促使晚期二线及后线三阴性乳腺癌患者的中位无进展生存期(mPFS)首次超过半年(6.7个月)，具有里程碑式的意义。2024年CSCO年会会议现场，江苏省人民医院的李薇教授、同济大学附属东方医院李群教授，武汉大学中南医院於海军教授以及河北大学附属医院杨华教授做客《肿瘤瞭望》，从机制到OptiTROP-Breast01研究详细揭秘芦康沙妥珠单抗，为乳腺癌的治疗之路再树丰碑。

　　李薇教授：请谈谈当前晚期TNBC的治疗现状、痛点以及未被满足的临床需求。

　　李群教授：长久以来，晚期TNBC一线治疗多以紫杉类等化疗为主，总生存期(OS)不足2年，故被称为“最凶险”的乳腺癌。新兴的免疫治疗、PARP抑制剂等获益人群有限，无相关生物标志物患者仍以化疗为主。而一线经治后化疗获益更低，无进展生存期(PFS)仅为3个月左右，OS仅约1年。

　　戈沙妥珠单抗(SG)、德曲妥珠单抗(T-DXd)等ADC的出现为TNBC后线治疗带来了新的选择。其中SG作为TROP2 ADC，无需检测靶点，适用于TNBC全人群;而T-DXd则仅用于HER2低表达的TNBC患者。二者存在不同程度的毒性反应，SG最常见不良事件是≥3级的中性粒细胞计数下降、胃肠道反应等;T-DXd则以恶心、呕吐和疲乏为主，还需要特别关注间质性肺病(ILD)。上述不良反应严重影响患者的耐受性和依从性，甚至会导致治疗中断。此外，患者对这些药物高昂的治疗费用难以承受，可及性与可支付性较差，难以从中获益。

　　因此，临床需要研发更多高效低毒的治疗药物，特别是在ADC领域，以期延长患者生存时间，提高患者生活质量。

　　李薇教授：ADC作为TNBC的热门研发领域，我国自主研发的芦康沙妥珠单抗在结构设计和机制上具有哪些优势?

　　於海军教授 ：芦康沙妥珠单抗是首个中国原创、国际品质TROP2 ADC，由靶向TROP2的人源化单抗Sacituzumab和新型拓扑异构酶I抑制剂T030通过优化的连接子CL2A偶联而成，药物抗体比(DAR)平均高达7.4:1。芦康沙妥珠单抗通过两项开创性的技术优化了结构及稳定性：其一是Kthiol偶联技术，使用甲磺酰基嘧啶(SP)连接头与抗体不可逆偶联，避免了解耦分离;其二是T030的甲基砜结构与连接子的结合更稳定，从而保障了药物在血液循环中的稳定性，有效降低了脱靶毒性风险。芦康沙妥珠单抗通过胞外pH敏感裂解和胞内酶解的双重释放机制快速、大量释放T030，发挥强大抗肿瘤活性的同时具备旁观者效应，从而实现“魔法子弹”的功效。总之，芦康沙妥珠单抗通过靶向杀伤、旁观者效应和微环境杀伤三重机制精准强效地杀伤肿瘤细胞，兼顾疗效和安全性的全面平衡。

　　李薇教授 ：2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会徐兵河院士以正式口头报告的形式公布了OptiTROP-Breast01研究的结果。於海军教授作为该研究的重要参与者，请您介绍一下该研究。

　　於海军教授 ：非常荣幸参与了 OptiTROP-Breast01研究。该研究是一项多中心、随机对照、开放标签、III期临床试验(NCT05347134)，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士和江苏省人民医院殷咏梅教授共同牵头，立足TNBC治疗手段匮乏的临床难点，旨在探索芦康沙妥珠单抗在晚期TNBC二线及其后应用的疗效和安全性。

　　该研究共纳入了263例既往接受过≥2种化疗(新辅助/辅助治疗期间或结束后12个月内进展计为一种治疗;任何阶段接受过紫杉类药物)的局部晚期或转移性TNBC患者。按1:1随机分为芦康沙妥珠单抗组和医生选择的单药化疗组(TPC)。主要研究终点是独立评审委员会(BICR)评估的PFS。

　　芦康沙妥珠单抗组和TPC组的基线基本均衡，分别有88.5%和85%的患者存在内脏转移、有24.6%和27.1%接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗、两组均为蒽环和紫杉类经治患者，符合当下临床实践。两组既往中位治疗线数分别为3线和2线，提示芦康沙妥珠单抗组患者的基线情况可能更差、治疗难度更大。

　　结果显示，BICR评估的mPFS为6.7 vs 2.5个月，HR为 0.32(P<0.00001)，使TNBC二线及其后治疗的PFS首次超过半年，HR值为历史最低数值，降低了疾病进展或死亡风险68%，具有里程碑式的意义。OS尚不成熟，但已经跨越了预设的疗效界值，HR 为0.53(P=0.0005)，降低死亡风险47%，显著的改善了患者的生存结局。芦康沙妥珠单抗组客观缓解率(ORR)高达45.4%，是常规单药化疗的4倍，且缓解的患者疾病控制时间更为持久。

　　李薇教授 ：对于OptiTROP-Breast01研究的探索性亚组分析以及安全性数据，应如何解读?

　　杨华教授 ：OptiTROP-Breast01研究疗效数据令人欣喜，亚组分析数据同样值得关注。芦康沙妥珠单抗作为TROP2 ADC，临床实践关注的首个问题是TROP2表达水平与疗效之间的关系。研究结果提示，TROP2高表达(H-Score>200)人群的PFS的 HR为0.29，中/低表达(H=Score≤200)为0.35，说明无论TROP2表达水平患者都明显获益，提示临床应用芦康沙妥珠单抗无需检测TROP2表达水平。同时值得注意的是，TROP2高表达患者的mPFS达到惊人的8.3个月，可媲美一线免疫治疗或双药化疗。再者，乳腺癌患者存在TROP2与HER2共表达，TROP2 ADC与抗HER2 ADC孰先孰后的选择仍需要进一步探索，未来可能需要建立新的评估体系以指导临床决策。

　　在该研究中，约1/4的患者为免疫检查点抑制剂经治的患者。如今免疫治疗是早期TNBC(新)辅助治疗及晚期一线(PD-L1阳性)的标准治疗，而此次ESMO发布的数据提示，芦康沙妥珠单抗相较于单药化疗，无论是否接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗都明显获益，芦康沙妥珠单抗解决了当下临床实践的主要问题和治疗需求。

　　在安全性方面，芦康沙妥珠单抗中位持续治疗15.4周显示整体安全性良好，与单药化疗相似。患者因为治疗相关不良事件(TRAE)导致治疗减量的比例为25.4%、治疗终止的比例仅1.5%。该研究中导致治疗减量最常见的TRAE为贫血 (13.8%) 和口腔黏膜炎(5.4%)。最常见的TRAE是贫血(≥3级28.0%)、中性粒细胞计数下降(≥3级32.0% )、白细胞计数下降(≥3级25.0%)和口腔粘膜炎(≥3级9%)等。

　　对于血液学不良反应的管理，临床防治手段丰富且有效，临床医生可谓得心应手。对于口腔黏膜炎需要特别关注，因其会影响进食、降低患者生活质量、甚至导致停药，故需临床医生提醒患者加强预防意识和管理，建议在生活方式上做好每日每餐后的口腔清洁和护理。对于既往放化疗中出现过≥2级口腔炎等具有高危因素的患者，可以考虑使用维生素B2、康复新液等漱口，也可参照同类产品的相关管理建议和经验，使用含类固醇漱口水或不含酒精的惰性、温和漱口水进行预防，建议一般每日漱口4-6次，有效的漱口时间应超过20分钟。此外，冰水、冰片等冷冻疗效也是可行的预防性手段。

　　李薇教授 ：芦康沙妥珠单抗已被药品审评中心(CDE)纳入优先审评，OptiTROP-Breast01研究将进一步推动其获批进程。请谈谈芦康沙妥珠单抗上市后可能对临床治疗格局有哪些影响?有哪些研究方向值得期待?

　　李群教授：OptiTROP-Breast01研究结果令人瞩目，mPFS长达6.7个月，HR仅为0.32，是同类TROP2 ADC中的佼佼者。ASCENT研究结果表明SG的mPFS为5.6个月，HR为0.39;此次OptiTROP-Breast01研究结果提示芦康沙妥珠单抗具有同类最佳的潜质，彰显了国产创新TROP2 ADC的实力。同时，芦康沙妥珠单抗的疗效不受TROP2表达水平的影响，加之国内外指南建议患者治疗前无需检测TROP2表达水平，意味着芦康沙妥珠单抗可以作为所有经治TNBC患者的全新治疗选择，获益人群广泛。在安全性方面芦康沙妥珠单抗几乎未见周围神经病变、ILD、≥3级腹泻等其他ADC常见不良反应，且常见不良反应临床易于管控，患者耐受性好。总之，基于PFS/OS双重获益、无需检测靶点，安全性临床易于管控等优势，芦康沙妥珠单抗或将成为经治TNBC患者的优选方案，改变临床实践。

　　杨华教授：基于芦康沙妥珠单抗优异的疗效和安全性，从TNBC到HR+/HER2-乳腺癌、从后线到前线、从单药到联合，其已在乳腺癌领域进行全方位布局。2023 年ESMO大会，殷咏梅教授公布了芦康沙妥珠单抗用于经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌的篮子研究(KL264-01研究)数据，ORR为36.8%，mPFS为11.1个月，安全可控，展现了芦康沙妥珠单抗在HR+/HER2-乳腺癌的不俗实力，治疗前景值得期待。同时，芦康沙妥珠单抗对比TPC一线治疗TNBC(PD-L1阴性)的Ⅲ期临床试验(CTR20240413)、芦康沙妥珠单抗二线治疗HR+//HER2-乳腺癌的Ⅲ期临床试验(CTR20232807)、以及更多(新)辅助治疗阶段的临床试验正在开展。我们有幸参加了其中的部分研究，期待未来芦康沙妥珠单抗治疗乳腺癌能够大展身手，帮助更多患者。

　　於海军教授：2022年5月，科伦博泰授予默沙东在大中华区以外的所有地区开发、制造及商业化芦康沙妥珠单抗(SKB264 /sac-TMT)的独家权利，芦康沙妥珠单抗已成为中国创新药出海的代表。在一年多的时间里，科伦博泰携手默沙东开展了16项关键注册III期临床试验，探索芦康沙妥珠单抗在不同瘤种、不同疾病阶段、不同策略的更多可能性，还有更多临床试验项目纷至沓来，我们中心也很荣幸参与其中。在不久的将来，我们将看到中国的创新药成为全球现象级的药物，改变国际指南和临床实践，造福全球广大的肿瘤患者。

　　李薇教授 ：感谢李群教授、於海军教授和杨华教授的精彩点评和美好期望。如今，方兴未艾的ADC正在酝酿一场巨大的治疗变革，TROP2 ADC在HER2-晚期乳腺癌领域已经取得了许多突破性进展。我国自主研发的芦康沙妥珠单抗通过对药物结构设计创新、技术升级和工艺优化等，实现了更强的抗肿瘤活性和更好的安全性，并在OptiTROP-Breast01研究中得到了验证。芦康沙妥珠单抗的一系列高级别循证证据将改写临床实践和指南，成为晚期TNBC二线及其后治疗的优选方案，也可作为HR+/HER2-mBC内分泌治疗耐药后的新选择，改写乳腺癌治疗格局和临床实践。此外，芦康沙妥珠单抗还在不同瘤种、不同治疗阶段、不同策略的临床应用中展现出了巨大潜力，并展开了积极布局。期待芦康沙妥珠单抗尽早上市，惠及广大中国乃至全球的肿瘤患者。